2003年，首次担当男一号，与韩国演员秋瓷炫共谱了一段前世缘灭、今生续缘的浪漫爱情故事《恋香》。
2004年，出演《仙剑奇侠传》中痴情的唐钰一角，得到了许多观众的喜爱。
2005年，在偶像剧《海豚爱上猫》中，彭于晏一反《爱情白皮书》中的顽皮男生模样，首次尝试扮演有自闭倾向的年轻人，还花了一个月的时间学习如何与海豚相处。并在剧集拍摄完后成功通过了海豚训练师的正式考核，获得资格认证。同年，拍摄电视剧《我只在乎你》，与杨谨华、刘松仁等合作，并凭此片入围2006年第41届台湾电视金钟奖戏剧节目最佳男配角奖。
2007年，凭借电影《基因决定我爱你》与汤唯等人一起入围第44届台湾电影金马奖最佳新演员，并为金马短片单元制作片头，完成导演处女作。同年，拍摄钮承泽执导的电视剧《我在垦丁天气晴》，入围2008年第43届台湾电视金钟奖戏剧节目最佳男主角。
2008年，彭于晏有两部电影上映，分别是由徐克执导，周迅、桂纶镁、张雨绮合作的《女人不坏》，以及李鼎执导，大s、张孝全合作的《爱的发声练习》。
2011年，与Angelababy首度合作，共同演绎了一段美丽海岛上所经历的不可思议的奇妙缘分《夏日乐悠悠》。2011年，《翻滚吧！阿信》在中国内地上映 ，并翻身入围第48届台湾电影金马奖最佳男主角，跻身台湾一线小生行列。
2012年，《LOVE》、《太极》、《寒战》相继在中国内地上映，让人们看到了他除了出演爱情电影乖乖牌之外的其他侧面。
2013年，中韩合拍的爱情电影《分手合约》在中国和韩国上映，这部电影由韩国导演吴基桓执导，在中国内地收获1.92亿的票房成绩；随后，由林超贤执导，与张家辉合作的电影《激战》也在中港台陆续上映，收获了超强的口碑，并荣登2013年港产票房第一位，同时，彭于晏也凭《激战》中“林思齐”一角入围第50届台湾电影金马奖及第33届香港电影金像奖最佳男配角。
2014年，彭于晏迎来了首个个人“作品季”。其主演的电影《黄飞鸿之英雄有梦》成为继李连杰、赵文卓之后新一代黄飞鸿演出者，并以此片入围第34届香港电影金像奖最佳男主角奖，同时由知名小说改编的爱情电影《匆匆那年》，古装大剧《风中奇缘》也相继在2014年10、11、12月接连推出，三部高关注度的作品，不但展现三款演技，也让他的身影连续三个月猛烈进击大小屏幕，是他入行以来的事业新高点。
2015年，他主演的由林超贤执导的青春热血动作大片《破风》相继在中国内地、香港、台湾以及东南亚等各国上映后收获众多好评，并代表香港角逐第88届奥斯卡金像奖最佳外语片奖。
2016年2月，彭于晏主演了由许鞍华执导的动作剧情片《明月几时有》，饰演智勇双全、骁勇善战的神枪手刘黑仔；9月30日，其主演的动作警匪片《湄公河行动》上映，并在片中饰演沉稳老练、处变不惊的中国缉毒情报员方新武。
2017年，彭于晏主演韩寒导演的电影《乘风破浪》。与邓超、赵丽颖合作，该片于2017年1月28日上映，总票房破10亿。
