2006年，白百何与佟大为、陈羽凡合作主演了个人的处女作《与青春有关的日子》，她在剧中饰演热心助人的乔乔。
2007年9月21日，与贾一平、马伊琍合作主演的都市情感剧《幸福在哪里》播出，她在剧中饰演心地善良的甘露。
2009年4月12日，在赵宝刚执导的青春励志剧《我的青春谁做主》中饰演网络小说家雷蕾。
2010年7月，与朱雨辰合作的家庭生活电视剧《说谎的爱人》首播，白百何在剧中饰演多才多艺的女主角董楠，并配唱主题曲《擦肩而过》。
2011年4月8日，主演由赵天宇执导的都市爱情电影《万有引力》上映，她在片中饰演机场安检员石晓琳。11月8日，与文章搭档的治愈系爱情电影《失恋33天》上映，该片上映4天票房破亿，首周票房达到1.89亿元，最后总票房以3.5亿元人民币收官，成为中国年度票房市场冠军，而白百何则凭借在片中饰演清新脱俗的女主角黄小仙获得第31届大众电影百花奖最佳女主角，同时还提名第49届台湾电影金马奖最佳女主角和第15届中国电影华表奖优秀女演员及第12届华语电影传媒大奖观众票选最受瞩目女演员。
2012年6月，在都市职场情感剧《浮沉》中饰演职场销售菜鸟乔莉，并为该剧配唱主题曲《浮沉》，随后提名第19届上海电视节白玉兰奖最佳女演员奖。
2013年4月12日，与彭于晏合作主演的爱情电影《分手合约》上映，她在片中饰演餐具设计师何俏俏，该片最终收获1.9亿票房。
2014年4月1日，由其领衔主演的都市爱情喜剧电影《整容日记》首映，她在片中饰演女屌丝郭晶，该片最终以8400万人民币的票房收官。
2015年1月29日，与陆毅搭档主演的青春励志情感剧《长大》首播，白百何在剧中饰演倔强坚强的实习医生叶春萌；6月，成立白百何工作室；7月16日，其主演的古装奇幻电影《捉妖记》上映，她在片中饰演捉妖天师霍小岚，并凭借此角色获得第13届中国长春电影节最佳女主角奖，并提名第31届中国电影金鸡奖最佳女主角，该片上映首日票房1.73亿，刷新华语片首日和单日票房记录，最终以近24.4亿票房收官，创造了内地影史电影票房纪录和内地影史观影人次纪录。
2016年特约出演的爱情电影《从你的全世界路过》上映，她在片中饰演爽朗真诚充满正义感的女警荔枝，该片上映第27天累计票房破8亿，刷新国产爱情电影票房新纪录；10月15日，奇幻电影《捉妖记2》正式开机，白百何在片中饰演女主角霍小岚。
